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鼠类口服敌腐特灵之急性毒性

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2019-01-24 20:22

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【Safepharm实验室】
第6564TAR号研究

研究负责人证明

该项试验是按照第401号指令（O.C.D.E.-1987年2月24日）和良好实验室操作规范（O.C.D.E.-1981年5月12日），并遵照与普利沃公司确定的试验方案进行的。
我特此证明，报告真实、准确地描述了研究中采用的程序以及获得的结果。
该研究在国际毒理学中心（C.I.T.）进行，该中心位于法国Evereux 27005， Miserey。

毒理学【签字】
J. Clouzeau
生物学家
局部耐受性与急性毒性服务部主任
日期：1990年8月6日

总结

　　在普利沃公司的要求下，我中心按照第401号指令（O.C.E.D.-1987年2月24日，该指令用于评估口服类药品）以及良好实验室操作规范（O.C.E.D.-1981年5月12日）采用鼠类对敌腐特灵产品的急性毒性进行了评估。
　　在研究中，该产品用于10只斯普拉-道来氏（Sprague-Dawley）大鼠（5只雄性与5只雌性），药品混在给动物提供的流体饮食中。药品使用时，每剂为2000毫克/千克，总剂量药品浓度为1.03。
　　在动物服用一次药品后14天，对试验动物死亡、一般行为以及体重变化等情况进行了观察。在研究末期还对每只死亡动物进行了解剖形态检查。

研究结果

　　药品使用剂量为2000毫克/千克时，无死亡。
　　试验动物的一般性行为和体重变化不受治疗影响。
　　研究末期对死亡动物进行的尸检过程中未发现任何肉眼可见的异常。

结论

　　在我中心的试验条件下，鼠类口服敌腐特灵产品LD50高于2000毫克/千克。在使用剂量为2000 毫克/千克时，未发现毒性迹象。

1.简介

　　在物质毒性评估框架下，急性口服毒性的确定通常是第一步。这一步提供了有关通过口服短时间接触而产生的健康风险方面的信息。
　　试验中，一组10只鼠口服一剂试验物质。

2. 材料与方法

2.1. 产品

法国普利沃公司提供的敌腐特灵(R)产品呈无色液体状。公司位于法国瓦尔蒙杜瓦95760，Moulin de Verville。

1990年6月25日国际病毒学中心收到一瓶玻璃瓶装敌腐特灵产品，标签上注明A敌腐特灵7抗酸碱溶液，生产日期为1990年4月，生产批号为D500508。@

普利沃提供的数据表见附录1.

2.2 反应体系

2.2.1 试验动物

研究所用动物为ICO种鼠：OFA-SD （IOPS Caw），由Iffa Credo（69210L=法国Arbresle）提供。[page]

试验动物运达国际毒理学中心后，试验动物在试验地点的适应期至少是5天，在此期间，每天均对试验动物进行了观察。

在治疗第一天，试验动物年龄约为6个月，雄性平均体重为180.8克，雌性平均体重为153.3克。每一只动物通过在其耳廓部位穿孔或切口进行辨别。

2.2.2 试验环境
在适应环境阶段以及整个研究过程中，试验动物处在通常气候条件下的控制型动物生活环境中。其生活环境保持在下述状态：

温度：22.3摄氏度
相对湿度：50~20%
有光线/无光线周期：12小时有光线期/12小时无光线期

非循环空气通过绝对式过滤器过滤。

在适应环境阶段，4到7只同性动物关在一起；在研究阶段，5只同性动物关在一起。动物笼子为可消毒的聚碳酸脂（笼子尺寸为48 x 27 x 20 cm），笼子配有不可氧化钢百叶窗，形成送食装置，并配有一个饮水管/瓶（500毫升）。

试验动物睡在过筛的防腐锯屑（法国阿尔让特耶95100，Societe-Parisienne des Sciures）上。针对可能的残留物和主要的污染物，定期进行分析（法国鲁昂7600, 鲁昂市与地区实验室）。

2.2.3 食物与水
试验动物食用的食物为标准颗粒状的A Rats et Souris entretien reference AO4C @ 大鼠和小鼠生存饲料（法国Villemoisson-sur-Orge91360，U.A.R.）。在整个研究阶段，饲料随时供应（除治疗阶段节食期外）。对饲料与主要污染物（杀虫剂、重金属、毒枝菌素等）研究结果的分析由每一批饲料的供应商完成。实验动物的饮食配方参见附录2。

可移动水通过0.22微米的膜（法国Velizy78140，Societe Millipore）进行过滤，在整个研究阶段随意提供。水是由饮水管/瓶分配。定期进行细菌学和化学分析（法国鲁昂76000，鲁昂市与地区实验室）。

在研究中，研究负责人未得到有关饲料和饮用水中非营养物质会对测试产品产生干扰的任何信息。

2.3 治疗

2.3.1. 给试验动物安排流体饮食
治疗前一天，服用药品18个小时前，给试验动物安排了流体饮食。治疗完3小时后，再次向试验动物提供饲料。

2.3.2. 药品使用
对每一只试验动物使用的药品每剂为2000毫克/千克，总剂量药品浓度为d=1.03。在对试验动物使用药品时，采用一支带有圆形金属环（直径18 6.2"——Perfektum：Potter & Sons, Inc., New Hyde Park——美国纽约11040）的不可氧化钢制食管探子，让试验动物一次性口服药品。圆形金属环附于玻璃注射器（0.01毫升等级——记录：法国巴黎75005，Carrieri）。

2.3.3 治疗日期
1990年7月3日（第一天）进行一次服药。之后是14天的观察期，一直持续到1990年7月17日（第十五天）。

2.4 临床研究

2.4.1 临床体症
对试验动物施用该产品后几小时内进行了频繁的观察，并在随后的14天里每天至少进行了一次观察，观察是否出现可逆性或不可逆性的临床体征。

2.4.2 死亡
对试验动物使用药品后进行频繁的死亡检查。其后14天观察期间，每天至少进行两次死亡检查。

2.4.3 体重
在对试验动物使用药品前，对每只动物的体重进行了测量。之后，在第五天、第八天以及第十五天，再次对动物的体重进行测量。将受治疗动物体重的变化与国际毒理学中心针对未接受治疗的同一初始重量动物建立的参考曲线进行比较。

2.5 病理学
在第十五天，试验动物吸入过量二氧化碳而死亡，对死亡动物进行尸检。打开死亡动物胸腔和腹腔后，对主要器官进行了粗视鉴定：胃肠道、心脏、肾脏、肝脏、肺、胰腺、脾以及其他病变器官。

由于在粗视鉴定时未发现损伤，所以未进行器官取样或组织检查。

3. 研究结果

3.1 临床研究

3.1.1 临床体症（表1）
在研究期间，未发现任何临床体症。
第6564TAR号研究

表1

3.1.2 死亡
在观察阶段，未出现死亡。

3.1.3 体重（表1和3）

实验动物体重变化正常。

表2 体重（克）

（1）=增加体重
M=平均值
SD=标准差

表3 增加体重（克）

M = 平均值
SD = 标准差